Размер:
AAA
Цвет: CCC
Изображения Вкл.Выкл.
Обычная версия сайта
  • АА
  • +7 (499) 725 44 40 Время приема: Пн-Сб 8:00 - 20:00 Заказать обратный звонок
Записаться к врачу
Корреляция между уровнем плазменного VEGF и IL-4, IL-8, IL-10, IL-18 среди пациентов страдающих ишемической болезнью сердца с нарушениями сердечного ритма и без нарушений ритма


АВТОРЫ

А.Л. Шим2, А.А. Аксенов2, В.М. Митрохин2, А.С. Зотов1, А.В. Конев1, Р.С. Овчинников1,2, Е. Антова3, М. Младенов2,4, А.Г. Камкин2

1Федеральное государственное бюджетное учреждение федеральный научно-клинический центр федерального медико-биологического агентства России, 115682 Москва, Ореховый бульвар 28

2Кафедра физиологии Медико-биологического факультета РНИМУ им. Н.И. Пирогова 117997, Москва, ул. Островитянова 1

3Medical Faculty, UniversityClinicofCardiology, “Ss. CyrilandMethodius” University, 1000 Skopje, Macedonia

Медицинский факультет, университетская кардиологическая клиника университета «святого Кирилла и Мефодия», 1000 Скопье, Македония

4Faculty ofNaturalSciencesandMathematics, InstituteofBiology, “Ss. CyrilandMethodius” University, P.O.Box 162, 1000 Skopje, Macedonia

Факультет естественных наук и математики, университет «Святого Кирилла и Мефодия», 1000 Скопье, Македония

РЕЗЮМЕ

Известно, что ишемия миокарда при значимых стенозах или окклюзии коронарных артерий вызывает увеличение выработки сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) в животных моделях. Однако остается не изученным вопрос о взаимосвязи между уровнем циркулирующего плазменного VEGF и наличием нарушений ритма сердца. Целью настоящего исследования являлось выявление различия между уровнями некоторых цитокинов среди пациентов, страдающих ишемической болезнью сердца с нарушениями сердечного ритма и без аритмии. Исследуемая группа состояла из 74 пациентов, разделенных на 2 группы: с наличием нарушений сердечного ритма и без. Наличие нарушений ритма подтверждалось 24-часовым холтеровским мониторированием или данными зарегистрированных событий при проверке работы кардиостимулятора. Детальное рассмотрение взаимосвязи между всеми протестированными клиническими, биохимическими и провоспалительными параметрами в зависимости от медианного уровня VEGF указывает на наличие такой связи только между маркерами воспаления. Из всех исследованных параметров только IL-4, IL-8, IL-10 и IL-18 показали новые данные для понимания взаимосвязи воспалительных процессов и возникновения нарушений ритма сердца у пациентов с ИБС.

Ключевые слова: цитокины, ИБС, аритмия, эндотелиальный фактор роста

ВВЕДЕНИЕ

Эндотелиальный фактор роста сосудов (VEGF), известный исходно как фактор проницаемости сосудов (VPF), является сигнальным белком, вырабатываемым клетками, которые стимулируют васкулогенез (формирование кровеносной системы эмбриона denovo) и ангиогенез (рост новых сосудов из уже существующих) [1]. Помимо способности стимулировать рост сосудов и сосудистую проницаемость, VEGF может вызывать вазодилатацию через NO-зависимый механизм [2]. Недавно экспрессия VEGF была зарегистрирована в сердечных фибробластах и в неэндотелиальных клетках с морфологическими свойствами фибробластов [3]. Миофибробласты играют большую роль в росте, развитии и регенерации ткани, кроме того эти клетки обнаружены в инфарктных очагах [4]. Совместная экспрессия VEGF и его рецепторов в миофибробластах указывает на то, что VEGF вовлечен с помощью аутокринного механизма в процессы ремоделирования миокарда в зоне ишемии и некроза [4]. Однако увеличенное образование VEGF, исследованное на животных моделях, было связано с ишемией или окклюзией коронарных артерий [5]. Увеличенный уровень циркулирующего VEGF у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) может быть использован как маркер требуемой реваскуляризации [5]. Несмотря на значительный успех в лечении ИБС, большое количество пациентов, имеющих в анамнезе эпизоды коронарной ишемии, не всегда подходят для хирургической реваскуляризации (АКШ или ЧКВ) или у которых, хирургическая реваскуляризация сопряжена с крайне высоким риском. Таким образом, значительное число доклинических исследований указывает на необходимость использования терапевтического ангиогенеза: прямое интракардиальное введение генов, кодирующих VEGF, использования депротеинизированных изоформ ДНК (pVEGF 165) или аденовирусных векторов (AdVEGF 121) [6]. Несколько клинических исследований свидетельствуют о том, что VEGF вызывает прямые гемодинамические изменения - вазодилятацию в дозозависимой форме [7]. VEGF может вызывать эпизоды преходящей тахикардии и гипотензии за счет снижения венозного возврата [7-9]. Некоторые исследователи утверждают, что VEGF является одним из возможных предикторов аритмии [10]. Более того, VEGF назван одной из новых мишеней, на которую должна быть направлена терапия миокардиальной аритмии. Учитывая дозозависимые побочные эффекты [7-9] и сложности объективного контроля, влияние VEGF на вариабельность сердечного ритма остается до конца не изученным.

Перечисленные исследования демонстрируют наличие положительной и отрицательной связи между различными заболеваниями сердца и увеличением уровня циркулирующего VEGF. Остается неизвестным, есть ли корреляция повышенного уровня циркулирующего VEGF (про-ангиогенный фактор) с маркерами асептического воспаления среди пациентов, страдающих ишемической болезнью сердца с нарушениями сердечного ритма и без аритмии. Это исследование может быть использовано для лучшего понимания эффектов VEGF и их регуляции, а также, почему эта регуляция является важным фактором у пациентов, страдающих ишемической болезнью сердца.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Данные пациентов

Исследуемая группа состояла из 74 пациентов с ИБС, в том числе с аритмией (38) и без инструментально доказанной аритмией (36). Исследуемая группа состояла из 46 мужчин и 28 женщин (Таблица 1).

Все пациенты находились в стабильном состоянии в течение как минимум одного месяца до начала проведенного исследования. Критериями исключения являлись: наличие инфекционного процесса, аллергия, астма, диабет любого типа, рак, воспалительные заболевания, наличие ночного апноэ, дыхательная недостаточность любого генеза, а также терапия противовоспалительными лекарственными средствами. Характеристика пациентов представлена в таблице 1.

Исследование проводилось в соответствии с рекомендациями Американской ассоциации сердца (American Heart Association/American College of Cardiology). Исследование выполнено в соответствии с принципами Хельсинской декларации и было одобрено этическим комитетом Российского национального исследовательского университета им. Н.И. Пирогова. После получения всей необходимой информации, все пациенты дали согласие на участие в исследовании.

Биохимический анализ, иммунологический анализ, данные инструментальной диагностики

а) образцы плазмы крови анализировались по параметрам содержания: натрия (Na), глюкозы, креатинина, триглицеридов (ТГ), общего холестерина, липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и мочевины с помощью автоматического биохимического анализатора (Abbott Architect c8000 Chemistry Analyzer). IL-1, IL-2, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10, IL-17, IL-18 и VEGF в плазме крови исследовались с помощью ИФА наборов производства Bender Med-Systems.

б) инструментальные методы исследования: на ЭКГ (запись ЭКГ производилась до взятия образцов крови) оценивались следующие параметры: частота сердечного ритма (ЧСС), длительность интервала PQ, QRS, QT. При ритме ЭКС оценивался процент стимуляции предсердий и желудочков. На ЭХО-КГ - фракция выброса левого желудочка (ФВ), ударный объем левого желудочка (УО), конечно-диастолический объем левого желудочка (КДО), конечно-систолический объем левого желудочка (КСО), объем левого (ОЛП) и правого (ОПП) предсердий, систолическое давление в легочной артерии (СДЛА).

Статистический анализ

Данные для количественных параметров приведены в виде среднее ± стандартное отклонение, включая число пациентов, и в виде процентов для параметров категорий. Оценка вида распределения была проведена с помощью одностороннего критерия Колмогорова-Смирнова, для количественных параметров, распределенных непараметрически, использовался U-критерий Манна-Уитни. Для параметрических данных использовался критерий Хи-квадрат, в том числе для анализа значимости различий между группами пациентов с высоким и низким плазменным уровнем VEGF. Для оценки корреляции использовался критерий Пирсона. Результаты анализа при значении p < 0,05 принимались статистически значимым. Все статистические тесты проводились с использованием ПО GraphPadPrism 5.0 (SanDiego, CA, USA).

РЕЗУЛЬТАТЫ

Статистические различия между группами без и при наличии аритмии

Первой целью исследования была проверка различий между уровнем VEGF в сыворотке крови среди пациентов, страдающих ишемической болезнью сердца с нарушениями сердечного ритма и без аритмии, и корреляция с параметрами инструментальных методов обследования. Достоверных различий в концентрации VEGF между двумя группами пациентов не выявлено (p=0,918, Таблица 2). Отклонения по параметрам ЭКГ и ЭХО-КГ были также статистически не значимы (Таблица 2), что подтверждает клиническую однородность исследуемых групп.

В целях проверки влияния пола на величину циркулирующего уровня VEGF среди пациентов, страдающих ишемической болезнью сердца с нарушениями сердечного ритма и без аритмии, мы сравнивали: группу мужчин (n=20) c группой женщин (n=18) среди страдающих ИБС с нарушениями сердечного ритма, (p=0,055), и группу мужчин (n=26) c группой женщин (n=10) среди страдающих ИБС но без нарушений сердечного ритма, (p=0,68). Подобным образом была проведена оценка разницы уровня циркулирующего VEGF между группами одного пола, но отличающихся наличием или отсутствием нарушений сердечного ритма: мужчины с нарушением ритма (n=20) и без нарушений ритма (n=26) (p=0,20) и женщины с нарушением ритма (n=18) и без (n=10) (p=0,14). Полученные результаты не выявили статистической разницы между анализируемыми группами (Таблица 3), что исключает половой признак как фактор, ведущий к изменениям концентраций VEGF среди пациентов, страдающих ишемической болезнью сердца. Однако при более детальном рассмотрении заметна разница в концентрации VEGF для женщин с ИБС и нарушением ритма в сравнении с мужчинами с нарушением ритма. Мы предполагаем, что отсутствие статистической достоверности может быть результатом сравнительно небольшого количества пациентов и высокой вариацией концентрации VEGF, что может маскировать достоверность.

Статистические различия в зависимости от медианного уровня VEGF

Учитывая статистически не значимые различия между всеми исследованными выше параметрами, было решено проверить зависимость исследуемых маркеров от медианного уровня концентрации VEGF. Так как медианное значение концентрации VEGF было равно 167,73 пг/мл, пациенты были классифицированы в две группы: с высоким уровнем VEGF (≥ 167,73 пг/мл), и с низким уровнем (< 167,73 пг/мл). Достоверных различий по параметрам возраста и другим исследованным параметрам (ЧСС, интервал PQ, комплекс QRS и интервал QT) не наблюдалось (Таблица 4). Статистически достоверного различия между двумя группами - с высоким и низким значением концентрации VEGF, по данным ЭХО-КГ не выявлено (Таблица 4). Статистически достоверного различия между двумя группами - с высоким и низким значением концентрации VEGF, по биохимическим маркерам не выявлено (Таблица 4).

Статистические различия между уровнями цитокинов в зависимости от медианного уровня VEGF

Статистически значимые различия выявлены для IL-4, IL-8, IL-10 и IL-18, (p=0,01; 0,021; 0,049 и 0,011, соответственно), Таблица 4.

Корреляция между VEGF и другими цитокинами

Коэффициенты корреляции Пирсона между различными цитокинами и уровнем VEGF отображены в Таблице 5. Значимая корреляция наблюдается между уровнем VEGF и IL-1b, IL-2, IL-4 (p = 0,031; 0,019; 0,025 и 0,010 соответственно), внутри подгруппы с высоким уровнем плазменного VEGF. Внутри подгруппы с низким уровнем плазменного VEGF не наблюдается корреляции между VEGF и всеми исследованными цитокинами.

Подгруппы пациентов, разделенные по уровню плазменного VEGF статически не отличались по принимаемым препаратам, включая ингибиторы АПФ, антиаритмические препараты, антикоагулянты, антиагреганты, антагонисты рецепторов ангиотензина-1, β-блокаторы, блокаторы кальциевых каналов, диуретики, гиполипидемические препараты и ингибиторы протонной помпы (Таблица 6).

ДИСКУССИЯ

Не так давно была доказана связь между сосудистым эндотелиальным фактором роста (VEGF), кардионагрузкой и регенерацией ткани [12]. Недавние исследования позволяют отнести VEGF к неоангиогенезным факторам. Необходимо отметить значение различных цитокинов, в особенности: IL-4, 8, 10 и 18 [13]. Чтобы глубже изучить механизмы возникновения ангиогенезных процессов при нарушениях сердечного ритма и ИБС, мы исследовали связь между этими цитокинами и VEGF.

Повышенный уровень интерлейкина-4 часто ассоциируется с кардиофиброзом и сердечной недостаточностью [12]. Эти же исследователи полагают, что IL-4 посредством VEGF-индуцируемой сигнальной системы увеличивает диастолическую преднагрузку, которая, в свою очередь, ассоциируется с брадикардией. Это открытие полностью подтверждает полученные нами результаты. Таким образом, у всех исследуемых пациентов с брадикардией была зафиксирована повышенная концентрация VEGF. Более чем у половины пациентов наблюдался значительно повышенный уровень IL-10, который участвует во многих клеточных процессах, включая активацию NF-kB, регулирующий синтез многих провоспалительных молекул [14]. Согласно этому анализу повышенная выработка IL-10 является возможным механизмом супрессии острой воспалительной реакции, что подтверждается обратной функциональной зависимостью между IL-1β и VEGF у группы пациентов с высоким VEGF и постепенно увеличивающимся уровнем IL-10 [15, 16]. Стоит отметить, что IL-10, действуя одновременно с IL-4, вероятно, способствует повышению уровня фактора роста опухоли β1 (TGF – β1). Подобный механизм был доказан Zhengetal. [17], который продемонстрировал, что повышенный плазменный (циркулирующий) IL-4 и/или концентрация IL-10 очевидно снижает уровень TGF- β1, что является причиной повышения экспрессии VEGF на матричной РНК [18]. Можно предположить, что IL-10 выступает как общее действующее вещество, объединяя свойства циркулирующего TGF- β1 и VEGF, обеспечивая баланс между про- и противовоспалительными посредниками, проявившимися у исследуемой группы пациентов. Следовательно, полученные нами результаты позволяют предположить, что противовоспалительные IL-4 и IL-10 оказывают ангиогенезный эффект, способствуя увеличению выработки VEGF у пациентов с нарушениями ритма сердца и заболеваниями коронарных сосудов. В нашем исследовании это было подтверждено значительной зависимостью между противовоспалительным IL-4 и VEGF у пациентов повышенным уровнем VEGF (p = 0,0001; r = 0,592), и обратной картиной у пациентов с низким уровнем VEGF (p = 0,066; r = 0,302).

Мы не обнаружили значительных колебаний уровня IL-6, в то время как уровень IL-8 был значительно выше практически у всех исследуемых с высоким VEGF. IL-6 и IL-8 часто воспринимаются вместе, однако они имеют разные источники, биологические эффекты и прогностическую роль [19]. Более того, в макрофагах IL-8 также синтезируется клетками эндотелия и накапливается в тельцах Вейбеля-Палада. Во время активации эндотелия данные структуры быстро выделяют содержимое на поверхность эндотелия, уменьшая скорость белых кровяных телец и увеличивая длительность их контакта с эндотелием для последующего преодоления клеточного эндотелиального барьера [20].

Наблюдаемое увеличение уровня IL-8 может относиться к активации эндотелия, что в свою очередь может быть связано с нарушениями сердечного ритма. Фонг и соавторы [21] говорили о связи между повышением интерлекина-8 и повышением VEGF при участии TGF- β1. Они подтвердили тот факт, что понижение TGF- β1 является критичным для повышения уровня интерлекина-8 и постепенного увеличения выработки VEGF. Это позволяет предположить, что сигнальные молекулы, задействованные в процессе выброса IL-8 играют роль бимодальных детерминантов основного пути продукции VEGF. Следовательно, логический вывод из этого заключается в том, что повышение VEGF представляет раннюю сигнальную систему для низкого уровня защиты сердца от возможных ранних воспалительных процессов [19]. Чтобы выяснить, возникает ли этот защитный механизм на уровне кардиомиоцитов или на уровне эндотелия микрососудистого коронарного русла [22], необходимы дальнейшие исследования.

Настоящее исследование продемонстрировало, что уровень экспрессии IL-18 положительно коррелирует с уровнем VEGF, что согласуется с данными о том, что воспаление участвует в процессе ангиогенеза [23]. Опубликованные данные указывают на то, что усиление VEGF экспрессии IL-18, является подтверждением ранней мобилизации IL-18 в качестве ангиогенного фактора при заболеваниях сердца [24]. В результате того, что в нашем исследовании были выявлены “ранние события”, дальнейшие работы должны быть направлены на более детальное изучение механизма данных изменений. Кроме того, настоящие результаты могут быть использованы при поиске потенциальных мишеней для фармакологической терапии. Тем не менее, ангиогенез является мультифакторным и комплексным процессом, происходящим в течение длительного времени [10]. Предположительно, IL-18 является только одним из промежуточных индукторов, но не одним из первоочередных запускающих факторов ангиогенеза. Точная роль, которую играет IL-18, а также механизм взаимосвязи с VEGF среди пациентов, страдающих аритмиями и ИБС должны быть в дальнейшем изучены.

Необходимо отметить, что данное исследование было первым, направленным на изучение ангиогенной инициации с помощью измерения циркулирующих в плазме цитокинов (в особенности, VEGF, IL-4, IL-10 и IL-18), среди пациентов с ИБС и аритмией и без нарушения сердечного ритма. По-видимому, увеличенный уровень циркулирующего VEGF в одной и той же группе пациентов является одним из важных инициирующих факторов ангиогенеза в сердечной ткани, который запускается через системные про- и противовоспалительные агенты. В итоге, для того, чтобы иметь возможность проводить оценку уровня активности VEGF на основе корреляции с клиническими данными и циркуляторными маркерами необходимо проведение дальнейших исследований.

Ограничения

Данное исследование ограничено в силу отсутствия дополнительных параметров, которые могли бы помочь интерпретировать причины увеличения уровня VEGF. Однако данное исследование остается уникальным в силу выявленных результатов, заставляющих задуматься о возможной связи между аритмией, ИБС и системным увеличением VEGF.

В данном исследовании были измерены про- и противовоспалительные маркеры воспаления в крови. Кроме того, в дальнейшем желательно определить степень локального воспаления на уровне предсердий или легочных вен, что не может быть корректно оценено с системной точки зрения.

Перспективы

Мы планируем провести корреляционное исследование про- и противовоспалительных маркеров воспаления крови с маркерами, полученными интраоперационно путем резекции части ушка левого предсердия. В исследование будут включены пациенты, подвергающиеся операции на открытом сердце по поводу ИБС (операция аортокоронарное шунтирование). Полученные данные и сопоставление их с характером течения послеоперационного периода позволит выявить наиболее значимые предикторы ранних послеоперационных осложнений (в том числе развитие фибрилляции предсердий после операции с искусственным кровообращением). Мы считаем, что исследование позволит нам лучше понять механизмы развития аритмий в послеоперационном периоде, и разработать алгоритм профилактики нарушения ритма сердца у пациентов высокого риска.

Адрес для корреспонденции: 117461 Москва, ул. Каховка 21-1-85, Митрохин Вадим Михайлович, vmitrohin@gmail.com, +7-910-471-08-13.

ЛИТЕРАТУРА

[1] Senger DR, Galli SJ, Dvorak AM, Perruzzi CA, Harvey VS, Dvorak HF. Tumor cells secrete a vascular permeability factor that promotes accumulation of ascites fluid. Science (New York, NY). 1983;219:983-5.

[2] Chuman H, Kawano N, Kozawa M, Nao IN. Vasodilatory effects of antivascular endothelium growth factor (VEGF) antibody, corticosteroid, and nitric oxide on the posterior ciliary arteries. Japanese journal of ophthalmology. 2013;57:320-6.

[3] Duffy AM, Bouchier-Hayes DJ, Harmey JH. Vascular endothelial growth factor (VEGF) and its role in non-endothelial cells: Autocrine signalling by VEGF. Madame Curie Bioscience Database Austin (TX): Landes Bioscience. 2000.

[4] Chintalgattu V, Nair DM, Katwa LC. Cardiac myofibroblasts: a novel source of vascular endothelial growth factor (VEGF) and its receptors Flt-1 and KDR. Journal of molecular and cellular cardiology. 2003;35:277-86.

[5] Kucukardali Y, Aydogdu S, Ozmen N, Yonem A, Solmazgul E, Ozyurt M, et al. The relationship between severity of coronary artery disease and plasma level of vascular endothelial growth factor. Cardiovascular revascularization medicine : including molecular interventions. 2008;9:66-70.

[6] Radke PW, Heinl-Green A, Frass OM, Griesenbach U, Ferrari S, Geddes DM, et al. Effects of intramyocardial pVEGF165 delivery on regional myocardial blood flow: evidence for a spatial 'delivery-efficacy' mismatch. Gene therapy. 2004;11:1249-55.

[7] Bautch VL. VEGF-directed blood vessel patterning: from cells to organism. Cold Spring Harbor perspectives in medicine. 2012;2:a006452.

[8] Robinson ES, Khankin EV, Karumanchi SA, Humphreys BD. Hypertension induced by vascular endothelial growth factor signaling pathway inhibition: mechanisms and potential use as a biomarker. Seminars in nephrology. 2010;30:591-601.

[9] Bersano A, Ballabio E, Bresolin N, Candelise L. Genetic polymorphisms for the study of multifactorial stroke. Human mutation. 2008;29:776-95.

[10] Taimeh Z, Loughran J, Birks EJ, Bolli R. Vascular endothelial growth factor in heart failure. Nature reviews Cardiology. 2013;10:519-30.

[11] Mitrokhin VM, Shim AL, Aksyonov AA, Zotov SA, Ovchinnikov RS, Mladenov MI. Circulating interleukin-18: Association with IL-8, IL-10 and VEGF serum levels in patients with and without heart rhythm disorders. International journal of cardiology. 2016;215:105-9.

[12] Peng H, Sarwar Z, Yang XP, Peterson EL, Xu J, Janic B, et al. Profibrotic Role for Interleukin-4 in Cardiac Remodeling and Dysfunction. Hypertension (Dallas, Tex : 1979). 2015;66:582-9.

[13] de Waal Malefyt R, Abrams J, Bennett B, Figdor CG, de Vries JE. Interleukin 10(IL-10) inhibits cytokine synthesis by human monocytes: an autoregulatory role of IL-10 produced by monocytes. The Journal of experimental medicine. 1991;174:1209-20.

[14] Verma SK, Krishnamurthy P, Barefield D, Singh N, Gupta R, Lambers E, et al. Interleukin-10 treatment attenuates pressure overload-induced hypertrophic remodeling and improves heart function via signal transducers and activators of transcription 3-dependent inhibition of nuclear factor-kappaB. Circulation. 2012;126:418-29.

[15] Pepper MS, Vassalli JD, Orci L, Montesano R. Biphasic effect of transforming growth factor-beta 1 on in vitro angiogenesis. Experimental cell research. 1993;204:356-63.

[16] Seko Y, Seko Y, Takahashi N, Shibuya M, Yazaki Y. Pulsatile stretch stimulates vascular endothelial growth factor (VEGF) secretion by cultured rat cardiac myocytes. Biochemical and biophysical research communications. 1999;254:462-5.

[17] Zheng W, Brown MD, Brock TA, Bjercke RJ, Tomanek RJ. Bradycardia-induced coronary angiogenesis is dependent on vascular endothelial growth factor. Circulation research. 1999;85:192-8.

[18] Hong KH, Cho ML, Min SY, Shin YJ, Yoo SA, Choi JJ, et al. Effect of interleukin-4 on vascular endothelial growth factor production in rheumatoid synovial fibroblasts. Clinical and experimental immunology. 2007;147:573-9.

[19] Melenovsky V, Lip GY. Interleukin-8 and atrial fibrillation. Europace : European pacing, arrhythmias, and cardiac electrophysiology : journal of the working groups on cardiac pacing, arrhythmias, and cardiac cellular electrophysiology of the European Society of Cardiology. 2008;10:784-5.

[20] Rondaij MG, Bierings R, Kragt A, van Mourik JA, Voorberg J. Dynamics and plasticity of Weibel-Palade bodies in endothelial cells. Arteriosclerosis, thrombosis, and vascular biology. 2006;26:1002-7.

[21] Fong CY, Pang L, Holland E, Knox AJ. TGF-beta1 stimulates IL-8 release, COX-2 expression, and PGE(2) release in human airway smooth muscle cells. American journal of physiology Lung cellular and molecular physiology. 2000;279:L201-7.

[22] Yamagami H, Kitagawa K, Hoshi T, Furukado S, Hougaku H, Nagai Y, et al. Associations of serum IL-18 levels with carotid intima-media thickness. Arteriosclerosis, thrombosis, and vascular biology. 2005;25:1458-62.

[23] Naito Y, Tsujino T, Fujioka Y, Ohyanagi M, Okamura H, Iwasaki T. Increased circulating interleukin-18 in patients with congestive heart failure. Heart (British Cardiac Society). 2002;88:296-7.

[24] Cho ML, Jung YO, Moon YM, Min SY, Yoon CH, Lee SH, et al. Interleukin-18 induces the production of vascular endothelial growth factor (VEGF) in rheumatoid arthritis synovial fibroblasts via AP-1-dependent pathways. Immunology letters. 2006;103:159-66.

ФНКЦ ФМБА России

Москва, Ореховый бульвар д. 28

Метро: Красногвардейская Зябликово

Тел.: +7 (499) 725-44-40

Отдел госпитализации: +7 (499) 725-44-56

Скорая медицинская помощь: +7 (495) 344-44-22

Адрес электронной почты: info@fnkc-fmba.ru

Как до нас добраться
Заполните форму, и мы свяжемся с Вами в течении часа.
Х
Телефон*
Имя

* - обязательные поля

имеются противопоказания необходима консультация специалиста