Семейная средиземноморская лихорадка

Семейная средиземноморская лихорадка (ССЛ, периодическая болезнь) — это наследственное заболевание, которое обычно проявляется эпизодами лихорадки, сильными болями в животе, груди, суставах, мышцах, другими нарушениями в сочетании с высокой воспалительной активностью. Приступы ССЛ возникают внезапно и без видимой причины, длятся несколько дней, затем симптомы на время исчезают — до следующего обострения.

Клинические проявления ССЛ разнообразны и могут напоминать гнойный перитонит, выпотной плеврит, другие заболевания. Несвоевременно поставленный диагноз в ряде случаев повышает риск развития осложнений. Без лечения у некоторых больных семейной средиземноморской лихорадкой развивается амилоидоз почек и хроническая почечная недостаточность.

Подробнее о причинах, симптомах, диагностике и лечении заболевания рассказываем в статье. 

Причины и факторы риска

Периодическую болезнь вызывают генетические мутации. Чаще всего нарушения затрагивают ген MEFV, который расположен на коротком плече 16-й хромосомы. Патология наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Это означает, что ребёнок может родиться больным, если дефектный ген присутствует у обоих родителей. Если ребёнок наследует только одну копию мутировавшего гена, от больного отца или матери, он является носителем болезни. В трети случаев у таких людей также развивается заболевание.

Геном MEFV контролируется белок под названием пирин. Это вещество участвует во врождённых защитных иммунных реакциях, а также стимулирует выработку противовоспалительных медиаторов. Пирин подавляет воспалительную реакцию в тканях естественным образом. Но если у человека есть мутация гена MEFV, белок становится дефектным и не может выполнять свою функцию. В результате воспалительный процесс в организме начинается под действием незначительных внешних факторов или сам по себе. Такая патологическая реакция называется аутовоспалительной.

Клинические последствия генной мутации включают спонтанные эпизоды местного воспаления в разных тканях и органах, которые сопровождаются подъёмом температуры. Чаще всего у больных периодической болезнью развиваются серозиты — воспаления серозных тканей организма (брюшины, плевры, перикарда), синовиты — воспаления синовиальных оболочек суставов или связок. 

Причины и механизмы развития амилоидоза почек при ССЛ в настоящее время неясны.

Спровоцировать эпизод семейной средиземноморской лихорадки могут стресс, инфекция, физическая нагрузка, менструации у женщин.

Эпидемиологические особенности

Более 100 000 людей в мире страдает от средиземноморской лихорадки. Чаще всего она встречается у четырёх этнических групп:

• евреи-сефарды;
• арабы;
• турки;
• армяне.

Реже ССЛ болеют азербайджанцы, грузины, жители Балканского полуострова, представители Южной Европы: испанцы, итальянцы греки и др. На территории России заболевшие часто относятся к азербайджанскому, армянскому этносам, народам Северного Кавказа. 

Отношение пациента к той или иной этнической группе уже не является решающим в постановке диагноза. Современные люди активно перемещаются и переезжают, из-за этого болезнь распространилась по всему земному шару.

ССЛ проявляет себя в первые 10 лет жизни у трети пациентов. В 90% всех случаев ССЛ дебютирует до двадцатилетнего возраста. Мужчины болеют чаще, чем женщины.

Клинические проявления

Периодическая болезнь обладает волнообразным течением. Периоды хорошего самочувствия сменяются резким ухудшением состояния. Иногда появляются предвестники приступа — «аура». Незадолго до атаки ССЛ пациент становится вялым, раздражительным, жалуется на неприятные ощущения в животе, головокружение.

Болезнь отличается разнообразием симптомов. К главным признакам ССЛ относятся периодические подъёмы температуры до 38–40 ℃ в сочетании с болями в животе, и/или в груди.

В зависимости от того, какие симптомы преобладают, выделяют три формы семейной средиземноморской лихорадки:

1. Абдоминальная. У больного поражается серозная оболочка брюшной полости — брюшина, и развивается асептический (неинфекционный) перитонит. У пациента появляются острые боли в области живота, тошнота, рвота, напряжение мышц брюшной стенки. Абдоминальная форма ССЛ по течению напоминает гнойный перитонит и ошибочно может быть принята за эту патологию.
2. Торакальная. При этой форме ССЛ воспаляется серозная оболочка, покрывающая лёгкие — плевра, и развивается асептический плеврит, реже поражается околосердечная сумка (перикард) с развитием асептического перикардита. Пациенты с этими нарушениями жалуются на боли в груди, одышку. Торакальная форма ССЛ по течению схожа с другими заболеваниями органов грудной полости: гнойным или выпотным плевритом, гнойным или выпотным перикардитом, из-за чего диагноз может быть поставлен неправильно.
3. Смешанная. У пациентов с этой формой ССЛ во время приступов возникают симптомы, характерные для абдоминальной и торакальной форм периодической болезни.

Приступ болезни обычно длится 2–4 дня. Ремиссия продолжается от нескольких дней до нескольких лет, но чаще всего — 3–5 недель.

Периодическая болезнь имеет и другие клинические проявления. Это могут быть следующие синдромы:

• Почечный. У некоторых больных семейной средиземноморской лихорадкой со временем развивается амилоидоз почек. При этой болезни в тканях почек откладывается особый нерастворимый белок — амилоид. В результате работа этих органов нарушается, в моче таких пациентов обнаруживаются белок и кровь, появляются отёки лица и других участков тела. Нарушение постепенно прогрессирует и может привести к хронической почечной недостаточности.
• Суставной синдром. У пациента появляются признаки артрита одного или нескольких суставов. Поражённые суставы во время приступов ССЛ болят, отекают, движения в них нарушаются. Чаще всего в воспалительный процесс вовлекается один коленный сустав. Также могут страдать тазобедренные, голеностопные и другие суставы.
• Кожный синдром. Если воспалительный процесс затрагивает кожу, то к основным симптомам может присоединиться крапивница, папулёзная сыпь или рожеподобное поражение кожи.
• Неврологический. У больных во время атак ССЛ могут появляться головные боли, нарушения сна, шум в ушах, боли в мышцах, связках и сухожилиях — миалгии.

Симптомы при поражении органов грудной клетки

У пациентов с торакальной формой ССЛ во время приступов болезни воспаляется серозная оболочка лёгких (плевра) с одной или двух сторон; реже страдает околосердечная сумка (перикард). Поражение органов грудной клетки проявляется временными эпизодами одышки и боли в груди. Интенсивность боли повышается на вдохе, она может отдавать в спину, плечи, шею. 

Редкая симптоматика

ССЛ может сочетаться с другими патологиями: пурпурой Шенляйна-Геноха, ювенильным артритом, болезнью Бехчета, воспалительными болезнями кишечника, поражением сосудистой оболочки глаз (увеитом), рассеянным склерозом, узелковым периартериитом. Фактором риска развития такого сочетания является мутация в гене MEFV – M694V. В этом случае к симптомам семейной средиземноморской лихорадки также присоединяются проявления сопутствующих заболеваний, перечисленных выше.

В редких случаях возникают такие изменения:

• Воспаление мозговых оболочек — асептический менингит Молларе. Пациенты с этим нарушением жалуются на высокую температуру, сильные боли в голове, высокую чувствительность к источникам света и звуков, тошноту, рвоту. У них пропадает аппетит.
• Нарушение мозгового кровообращения. У пациентов с этой патологией изменяется речь, начинаются проблемы со зрением, координацией движений и др. Нарушения мозгового кровообращения могут развиваться, если ССЛ сочетается с узелковым периартериитом, так как для этого состояния характерен синдром артериальной гипертензии. 

Диагностика семейной средиземноморской лихорадки

Врач подробно расспрашивает пациента о жалобах, выясняет, есть ли подобные симптомы у членов семьи. Он уточняет:

• не являются ли родители пациента близкими родственниками друг другу;
• к какой этнической группе принадлежит пациент; 
• в каком возрасте появилась симптоматика;
• какова периодичность внешних проявлений;
• как пациент чувствует себя вне приступа.

На приёме доктор измеряет температуру тела, осматривает кожные покровы, слизистые оболочки пациента. Специалист пальпирует лимфоузлы, живот, простукивает грудную клетку, измеряет давление. Врач также прослушивает сердце и лёгкие больного при помощи фонендоскопа.

Заподозрить ССЛ во время приступа можно по следующим признакам:

• тоны сердца приглушены;
• появляется шум трения перикарда, плевры;
• частота сердечных сокращений увеличивается или, наоборот, уменьшается;
• при дыхании втягиваются межрёберные промежутки, верхняя часть живота;
• дыхание в нижних отделах лёгких прослушивается слабо;
• болевой синдром в области живота начинается в одной части, а затем распространяется на всю брюшную стенку;
• мышцы в области живота напряжены, двигательная активность кишечника снижена;
• поражённый сустав болезненный, отёчный, горячий на ощупь.

Если обследование проходит вне приступа, то в верхней области живота, а также в точках проекции двенадцатипёрстной кишки и поджелудочной железы пациент может чувствовать боль во время пальпации. Возможно ограничение подвижности поражённого сустава.

Оценка работы опорно-двигательного аппарата

Так как при ССЛ нередко воспаляются суставы, доктор определяет их состояние. Если жалоб у пациента нет, суставы не отёчны и не болят, врач оценивает, насколько они подвижны, есть ли боли при максимальной амплитуде движений. 

При ССЛ в первую очередь определяется подвижность суставов шейного отдела позвоночника, челюстно-лицевых суставов, сочленений рук, включая кисти, и ног, включая стопы.

Для этого доктор просит пациента:

• повернуть голову вправо, влево, забросить назад, наклонить её к правому, левому плечу;
• открыть рот, подвигать нижней челюстью вперёд, назад, в стороны;
• поднять руки вверх, поочерёдно достать рукой до противоположного уха через затылок;
• коснуться правой, а затем левой лопатки противоположной рукой;
• снять рубашку, майку, расчесать волосы;
• положить кисти на плечи, а затем разогнуть руки в локтевых суставах;
• собрать пальцы в кулак;
• снять носки, колготки, застегнуть и расстегнуть пуговицы;
• отвести ногу в сторону, развернуть её внутрь и наружу;
• согнуть ноги в коленях, присесть на корточки;
• встать поочерёдно на цыпочки, пятки, пройтись на них.

Чтобы выяснить характер поражения суставов при ССЛ, врач оценивает походку и просит пациента пройтись. Так, при сочетании периодической болезни с ювенильным артритом пациент нередко:

• быстро переносит вес с больной ноги на здоровую;
• переваливается с ноги на ногу при ходьбе — «утиная» походка;
• хромает.

При средиземноморской лихорадке встречаются миалгии, поэтому врач оценивает состояние и болезненность различных мышечных групп.

Так как ССЛ может сочетаться с различными патологиями, связанными с мутациями в гене MEFV — M694V, возможны и другие нарушения опорно-двигательного аппарата.

Лабораторные тесты

При подозрении на ССЛ в первую очередь врачи назначают:

• Общий анализ крови с лейкоцитарной формулой, скоростью оседания эритроцитов. Во время приступа в крови повышаются уровни лейкоцитов, тромбоцитов, а также скорость оседания эритроцитов (СОЭ).
• Фибриноген, С-реактивный белок. Содержание этих веществ в крови при эпизоде периодической болезни повышается.
• Биохимический анализ крови. Уровень креатинина и мочевины повышается при почечной недостаточности на фоне амилоидоза почек. Высокая активность ферментов КФК, ЛДГ, АЛТ, АСТ крови указывает на воспалительный процесс в мышцах.
• Общий анализ мочи. Возможно появление белка, крови в моче.

Важно сдать анализы в первые 24–48 часов после начала приступа болезни. Когда клинические проявления угаснут, лабораторные показатели могут вернуться в норму. 

Для подтверждения диагноза семейной средиземноморской лихорадки, исключения других аутовоспалительных заболеваний пациенту назначаются молекулярно-генетические тесты.

Чтобы исключить патологии с похожим течением, врач может назначить следующие лабораторные исследования:

• оценка свёртывающей системы крови: протромбиновый индекс, активность антитромбина III и т. д.;
• выявление маркёров ревматических болезней: ревматоидный фактор, антитела к цитоплазме нейтрофилов, антицентромерные антитела, антитела к циклическому цитруллиновому пептиду в крови и др.;
• выявление воспалительных заболеваний кишечника: кальпротектин в кале;
• оценка мочевыделительной системы: исследование мочи по Нечипоренко, определение альбумина и количества белка в суточной моче;
• исключение туберкулёза: реакция Манту, тест с туберкулёзным рекомбинантным аллергеном и др.;
• исключение стрептококковой инфекции: антистрептолизин-О в крови;
• исключение хламидийной, микоплазменной, кишечной, ряда других инфекций: IgA, IgM, IgG к Chlamydia psittaci, Chlamydia trachomatis, Mycoplasma pneumoniae, Salmonella enterica, Yersinia pseudotuberculosis в крови;
• исследование на сепсис: анализ крови и мочи на стерильность.

Инструментальные методы

Пациентам с подозрением на ССЛ также назначают аппаратную диагностику:

• электрокардиографию (ЭКГ);
• комплексное УЗИ внутренних органов;
• УЗИ, КТ и/или МРТ поражённых суставов;
• эхокардиографию (ЭХО-КГ).

Этот комплекс инструментальных исследований позволяет выявить патологические изменения сердца, органов брюшной полости, малого таза. Благодаря УЗИ периодическую болезнь отличают от острых заболеваний живота (аппендицита, перитонита, и других), которые требуют экстренной помощи хирурга. 

При болях в животе, когда острая хирургическая патология исключена, пациенту проводят:

• обзорную рентгенографию органов брюшной полости;
• эзофагогастродуоденоскопию (ЭГДС) с биопсией пищевода, желудка, двенадцатипёрстной, тощей кишки;
• колоноскопию с биопсией толстой кишки.

Для биопсии врач забирает маленький кусочек ткани. Материал направляют в лабораторию и исследуют под микроскопом, чтобы исключить рак.

Если анализ кала на кальпротектин показал повышение этого показателя, но на колоноскопии и ЭГДС не выявлено изменений, пациенту проводят видеокапсульную тонкокишечную эндоскопию.

Для уточнения диагноза пациента могут направить на консультацию к смежным специалистам: онкологу, фтизиатру, травматологу-ортопеду и др.

Лечение семейной средиземноморской лихорадки

Лечение ССЛ включает консервативную, хирургическую терапию, ортопедическую коррекцию. Быстрее адаптироваться и научиться жить с хроническим заболеванием пациенту позволит помощь психотерапевтов.

Консервативные способы

Периодическую болезнь лечат медикаментозными препаратами.

Для снижения частоты приступов и перехода заболевания в ремиссию используют колхицин — экстракт семян Безвременника осеннего в виде таблеток. Этот препарат обладает противовоспалительной активностью и является основным в схеме терапии, его нужно принимать постоянно. Если пациент не переносит лекарство, врачи применяют ингибиторы интерлейкина, ингибиторы ФНО-альфа.

Чтобы убрать болевой синдром, а также снизить температуру, применяются неспецифические противовоспалительные средства (НПВС) в виде таблеток, ректальных свечей, внутримышечных инъекций.

Глюкокортикостероиды коротким курсом назначают пациентам с выраженным болевым синдромом. Препараты обладают быстрым противовоспалительным действием. Они применяются в форме таблеток и растворов для внутривенных инъекций. Внутрисуставное введение глюкокортикоидов показано пациентам с интенсивными болями в поражённых суставах.

Остальные лекарственные средства назначают по показаниям. 

Лечение ССЛ обычно проводят в условиях стационара. Терапия болезни в активной фазе считается эффективной, если приступ удалось снять. Лечение в стадии ремиссии считается эффективным, если болезнь не проявляет себя: атаки отсутствуют, суставы не беспокоят пациента.

Хирургические методы

Пациентам, у которых сильно повреждены тазобедренные суставы, врачи могут назначить эндопротезирование.

Ортопедическая коррекция

При выраженной деформации суставов врач может рекомендовать ношение различных ортопедических фиксаторов (шин, лонгет, корсетов), а также специальных стелек.

Осложнения

Самое опасное осложнение периодической болезни — амилоидоз почек.

У пациентов с амилоидозом почек работа этих мочевыделительных органов постепенно нарушается, вплоть до развития конечной (терминальной) стадии хронической почечной недостаточности (ХПН). Фильтрационная способность почек сильно нарушается, поэтому в крови постоянно поддерживаются высокие уровни мочевины, креатинина, мочевой кислоты. Количество выделяемой в сутки мочи у таких пациентов значительно снижается, вплоть до полного отсутствия. 

Больным ССЛ с амилоидозом почек, осложнившимся ХПН в конечной стадии, показаны регулярный гемодиализ, пересадка почек.

Вторым по частоте осложнением ССЛ является спаечная болезнь. Она проявляется образованием соединительнотканных тяжей между внутренними органами и брюшиной и опасна развитием спаечной кишечной непроходимости. 

Прогноз и профилактика

Прогноз при средиземноморской лихорадке определяется тяжестью патологии, зависит от того, как быстро поставлен диагноз, назначена эффективная терапия.

Профилактика периодической болезни заключается в определении риска рождения ребёнка с ССЛ. Для этого будущим родителям рекомендована консультация врача-генетика.

Инновационная методика лечения в ФНКЦ ФМБА

Плюсы обращения в ФНКЦ ФМБА России:

• пациенты проходят лабораторную, аппаратную диагностику, посещают всех смежных специалистов в одной клинике;
• доктора оказывают помощь пациентам даже с нетипичным течением заболеваний и в сложных случаях;
• лечение проводится в амбулаторном и стационарном режиме;
• цены на диагностику и лечение, включая современные методики, остаются доступными;
• полноценная реабилитация помогает быстро восстановиться после лечения;
• лечащий врач наблюдает пациента и отслеживает результаты лечения после выписки.

Наши врачи делают всё возможное, чтобы пациенты с семейной средиземноморской лихорадкой могли вести полноценную жизнь.